糖缀合物广泛存在于自然界，在许多生物过程中发挥着关键作用。糖类化合物及其类似物的便捷多样性合成与修饰是探索相关生物过程以及开发糖类药物研究的重要手段。发展高效精准的九游会策略对了解这类糖缀合物的相关生物功能和发展糖类药物等至关重要。

在经典糖九游会研究中糖苷化反应是构建糖缀合物最常见的策略，但通常有反应条件苛刻、立体选择性难控制、产率低和难分离等诸多不足。基于此近年来也发展了许多立体选择性更好和产率更高的糖苷化策略，然而直接使用C1-OH的糖基底物参与的选择性O-糖苷化反应还很少，大多需要进行糖基异头位活性基团预组装和使用大量的活化试剂等，这些底物和试剂通常也对湿度和温度较敏感，需要更高的实验要求。除了以上这些不利因素外，特别是对于烷基片段含手性位点的烷基O-糖苷的合成通常还需要使用当量的手性纯烷基底物，而这些手性纯底物的多样性获取大多较困难或昂贵。且总体上来看，1,2-cis糖苷键的高立体选择性构建的有效方法还仍然很匮乏，大多需要冗长的官能团预组装才能通过分子内糖苷配基诱导实现。

美国威斯康星大学麦迪逊分校的Weiping Tang教授课题组近年的研究方向之一便是致力于糖和糖基缀合物的合成、修饰，已系统的发展了系列新颖合成策略（J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 4346；Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 15698; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 9542；J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 19902; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 3727）。近日，Tang教授课题组与匹兹堡大学的Peng Liu教授课题组合作，利用Rh(II)/手性磷酸(CPA)共催化策略，高立体选择性地完成了carbenoid对糖基异头羟基的直接插入，立体发散性的获得了更具合成挑战的α烷基O-糖苷（图2）。Peng Liu教授课题组对其反应调控机制进行了详细的理论计算解释。该策略利用合成步骤经济的异头位无需保护的糖为底物，不仅实现了在异头氧官能团化过程中的动态动力学拆分，还通过新手性碳中心(C*)的高效构建实现手性扁桃酸酯类片段在各种糖基单元上的α选择性引入，完成了系列糖缀合物的构建。

探索和条件优化结果表明糖基C2位置的羟基保护基和手性磷酸对反应的立体选择性具有调控作用。通过对手性磷酸和C2位置保护基的适当选择可以实现以Rh(II)/手性磷酸共催化体系下α 烷基O-糖苷高选择性的立体发散性构建。

底物考察显示，该策略不仅适用于常见的各种D/L单糖，更复杂的二糖和三糖底物也同样可以高效实现相应转化。所得产物还可进行进一步的多种官能团的便捷转化和衍生化，应用潜力广阔。

机理研究中的DFT计算结果表明异头位的选择性主要来源于反应过程中金属卡宾对OH键的插入过程，因Rh(II)催化剂与糖基底物的空间位阻影响而更易获得空间位阻更小的α-构型产物。新产生手性碳中心的选择性则来源于CPA对反应中烯醇式中间体进一步质子化时质子转移过程的调控。另外，C2为OBn基团时，在获得R-构型产物的反应过渡态中因还存在Bn基团与底物中Ph基团之间的π/π相互作用可进一步稳定该过渡态，因而让CPA参与的质子转移都更倾向于R-构型碳中心。

本工作发展了Rh(II)/CPA共催化的金属卡宾对糖基供体异头位O-H键的直接插入反应，研究发现通过C2保护基与CPA的恰当选择可实现异头氧官能团化的动态动力学拆分和高选择性的立体发散性的构建更具合成挑战的α糖苷类化合物，并对反应机理进行了详细的理论计算解释。该策略也为构建具有生物活性的重要糖缀合物，发展含糖药物等提供了新思路。