第一作者：韩晓庆，王磊，杨平
通讯作者：贾义霞，张俊良，游书力
通讯单位：浙江工业大学，复旦大学，中国科学院上海有机化学研究所
论文DOI：10.1021/acscatal.1c05008
本文发展了电中性萘环衍生物的分子内不对称去芳构化Mizoroki-Heck反应。利用亚磺酰胺类手性Xu-Phos为配体，在钯催化下，成功阻断分子内C-H芳基化副反应，以良好的收率和优异的对映选择性获得一系列含有二氢萘结构的手性螺环氧化吲哚和螺环异吲哚啉-1-酮类化合物。相关研究结果发表于ACS Catal. 2022, 12, 655–661。Heck反应是有机卤代物或类卤化物与经典烯烃的交叉偶联反应，是构建碳-碳键最重要的反应之一。近年来，以芳香化合物环内碳碳π-键为偶联组分的去芳构化交叉偶联反应得到了广泛关注。基于碳碳π-键的迁移插入策略，发展了一系列新型不对称Heck反应、还原Heck反应及Heck-亲核捕获串联双官能化反应，成为获得手性环状分子高效合成方法之一，也进一步拓展了Heck反应的研究范畴。然而，当前研究还主要集中于富电子五元芳杂环体系，如吲哚、吡咯、苯并呋喃与呋喃等。相较于上述杂芳烃，苯和萘环具有较高的芳香稳定能，其去芳构化迁移插入的不对称Heck反应具有较大的难度和挑战。近年来，栾新军小组及游劲松、杨宇东小组先后报道了钯催化Heck反应途径的萘环与苯炔衍生物的[3+2]、萘环或苯环与炔烃衍生物的[2+2+1]螺环化反应。但由于缺乏有效的手性催化剂，催化不对称Heck反应尚有待研究。基于上述现状，贾义霞、张俊良、游书力等课题组合作，在设计萘环芳香体系分子内Heck反应的基础上，利用钯催化剂和Xu-Phos手性配体，通过环内碳碳π-键去芳构化迁移插入及δ-H消除过程，实现了萘环不对称Heck反应，获得一系列含有二氢萘结构的手性螺环氧化吲哚和螺环异吲哚啉-1-酮化合物。值得注意的是，反应过程中常发生钯催化的分子内C-H键芳基化副反应得到非手性并环产物。因此，有效阻断C-H芳基化副反应、促进去芳构化Heck反应并实现选择性控制是研究的关键。
首先，以N-(2-溴苯基)-N,4-二甲基-1-萘酰胺1a为模型底物，研究其分子内不对称去芳构化Heck反应。研究发现，配体对反应收率、ee值以及C-H芳基化副反应的抑制等都至关重要。在Pd(dba)2催化下，以(R)-BINAP (L1)为配体，K3PO4为碱，MTBE为溶剂时，反应并不能发生。使用手性BINOL骨架衍生的亚磷酰胺配体时，目标化合物2a为主要产物，但其ee值最高仅为54%（L5）。而以N-H叔丁基亚磺酰胺L8和L9为配体时，产物2a的ee值较低且非手性化合物3为主要产物。可喜的是，N-Me保护的Xu-Phos配体L10-L15显著提升了目标产物的收率和ee值，且随着芳基Ar位阻的增大，ee值进一步提高。最终确定了较优的反应条件为：[Pd(allyl)Cl]2为催化剂，L15为手性配体，K3PO4为碱，THF为溶剂，反应温度为80℃。在该条件下，以86%收率和90%ee获得目标产物2a。
建立了上述优化条件后，对底物普适性进行了考察。一系列萘甲酰胺底物均能顺利发生反应，并以优异的对映选择性得到相应的螺环氧化吲哚产物。芳环上烷基、甲氧基、三氟甲氧基、卤素以及各类杂芳基、氨基等取代基均能良好地兼容，获得相应产物2a-2z。此外，二取代产物2aa-2ad也能顺利获得，且其ee值保持在80-91%之间。值得一提的是，吡啶结构单元也能在反应中得到兼容，以73%的收率的84%的ee值获得产物2af。苊类底物也能发生Heck反应，得到产物2ah。此外，作者还探索并实现了萘胺衍生底物4的不对称Heck反应。对上述较优反应条件修饰后，以叔丁基甲基醚为溶剂，提高配体L15的使用量时，能以92%的ee值获得Heck反应产物5a，N-Bn底物也有相似的结果。底物芳环上带有卤素、甲基、甲氧基、胺基以及氯丁氧基等取代基，均可获得良好的收率和优异的对映选择性。作者进一步研究了产物的合成转化。从产物2a出发，经Pd/C催化加氢，可以5:1dr值得到氢化产物7，进一步使用LiAlH4还原则得到手性螺吲哚啉8。2a在Ni-H催化下可发生氢芳基化反应得到化合物9，也能在O3下氧化为苯并环己烯酮10。格氏试剂PhMgBr对化合物10的亲核1,2-加成反应，以优异的收率和非对映选择性获得叔醇11。苯并环己烯酮10在Pd/C氢化下被还原为苯并环己酮12，进一步将12转化为N-Ts腙后，在钯催化与4-碘苯甲醚偶联得到烯烃13。同时，化合物12也能与苯肼发生Fischer吲哚化反应得到吲哚14。在所有转化反应中，新化合物的对映选择性均得到保持。本文通过萘环环内碳碳π-键去芳构化迁移插入与δ-H消除过程，实现了钯催化萘衍生物的分子内不对称去芳构化Mizoroki−Heck反应，以高达95%的对映选择性合成了一系列具有二氢萘结构的手性螺氧化吲哚及螺异吲哚啉-1-酮化合物。研究发现，叔丁基亚磺酰胺手性配体Xu-Phos在反应对映选择性控制及C-H芳基化副反应阻断上均具有重要作用。产物的合成转化研究进一步表明该反应在合成手性螺杂环化合物上的潜在应用。当然，对于苯环及其衍生物的不对称Heck反应还有待探索和研究。
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